Neurobiol Dis︱青岛大学石丽敏/王俊团队解析外侧缰核在帕金森病抑郁的发病机制
- 2026-02-06 22:17:22
撰文︱石丽敏/王俊团队
责编︱王思珍
帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，全球约1000万人受其影响。除了典型的运动症状（如震颤、僵硬），非运动症状如抑郁、焦虑和睡眠障碍同样严重影响患者生活质量。抑郁是PD最常见的非运动症状之一，甚至常在运动症状出现前就已发生。然而，其具体机制尚不明确。
研究表明，大脑中的外侧缰核（LHb）在情绪调节中扮演关键角色。LHb主要由谷氨酸能神经元组成，接收来自前额叶皮层、下丘脑等多个脑区的输入，其下游主要投射到中脑吻内侧被盖区（RMTg）和腹侧被盖区（VTA）。RMTg富含GABA能神经元，能够抑制多巴胺神经元的活动，从而影响动机和情绪行为。
2026年1月，青岛大学石丽敏教授、王俊教授团队在Neurobiology of Disease上在线发表题为“Inhibition of the LHb Glutamatergic Pathway Ameliorates Depressive-like Behaviors in a 6-Hydroxydopamine-induced Parkinson's Disease Mouse Model”的最新研究成果，揭示通过抑制大脑中的LHb谷氨酸能通路，能够显著改善PD小鼠模型的抑郁样行为。这一发现为开发针对PD非运动症状的治疗策略提供了新思路。在此基础上，此前，团队于2025年8月在Neurobiology of Disease上发表了题为“Decoding the Dual Regulatory Systems: Contemporary Insights into the Lateral Habenula and Rostromedial Tegmental Nucleus Physiology”的综述，全面总结了LHb和RMTg在奖励处理、厌恶信号传递和情绪调节中的重要作用。这两项工作从具体的实验现象出发，逐步深入到神经环路的系统解析，为我们理解PD抑郁的机制提供了更全面的视角。（拓展阅读：石丽敏课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：iScience︱青岛大学谢俊霞/石丽敏团队揭示未定带参与帕金森病运动症状治疗的新机制）
研究首先通过病毒追踪技术，可视化LHb在野生型（WT）和PD小鼠模型中的下游投射路径。结果显示，LHb的谷氨酸能神经元主要投射至RMTg和VTA，而在PD模型中这一通路的结构未发生显著改变（图1）。
图1顺行示踪病毒对WT小鼠和PD小鼠的LHb进行了标记
研究团队通过化学遗传学技术，在小鼠LHb中注射特定病毒，实现对其谷氨酸能神经元的抑制或激活。行为学测试（如强迫游泳实验、悬尾实验）结果显示，抑制LHb谷氨酸能神经元显著改善PD小鼠的抑郁样行为（如减少不动时间），但对WT小鼠无影响。激活LHb谷氨酸能神经元加剧WT和PD小鼠的抑郁样行为（图2）。
图2化学遗传学抑制或激活LHb谷氨酸能神经元对WT和PD小鼠抑郁样行为的影响
进一步研究发现，LHb通过RMTg间接调控情绪行为，而非直接作用于VTA。抑制LHb-RMTg通路缓解PD小鼠的抑郁样行为。激活LHb-RMTg通路加重抑郁行为。调控LHb-VTA通路未对抑郁行为产生显著影响（图3）。
图3化学遗传学抑制或激活LHb-RMTg通路对WT和PD小鼠抑郁样行为的影响
RMTg作为GABA能神经元富集区，是LHb下游的关键中继站。研究显示，抑制RMTg GABA能神经元，改善PD小鼠的抑郁样行为。激活RMTg GABA能神经元，加剧抑郁行为。药理学实验进一步验证了这一结果。向RMTg注射GABAA受体激动剂（Muscimol）可抑制神经元活动，缓解抑郁，而注射拮抗剂（Bicuculline）则加重抑郁（图4）。
图4抑制或激活RMTg GABA能神经元对WT及PD小鼠抑郁样行为的影响
尽管LHb-VTA直接通路未显著影响抑郁行为，但研究团队发现直接激活VTA多巴胺神经元能够缓解PD小鼠的抑郁样行为。这表明多巴胺系统在动机和奖励行为中仍扮演重要角色（图5）。
图5 VTA DA能神经元化学遗传学激活对PD小鼠抑郁样行为的影响
本研究通过先进的化学遗传学技术，精准揭示了LHb谷氨酸能通路在PD抑郁中的核心作用。研究首先通过病毒追踪技术明确了LHb的下游投射路径。结果显示，LHb谷氨酸能神经元主要投射至RMTg和VTA，且在PD模型中这一通路结构保持完整。这一发现为理解情绪调控的神经环路提供了重要的解剖学基础。
研究的创新点在于系统阐明了LHb-RMTg-VTA通路的层级调控机制。通过特异性调控不同节点，研究证明抑制LHb谷氨酸能神经元或RMTg GABA能神经元均能改善抑郁样行为，而直接调控LHb-VTA通路则无效，这表明RMTg在这一环路中扮演着不可替代的中继角色。这一研究不仅深化了我们对PD非运动症状机制的理解，更重要的是为开发精准神经调控疗法提供了新的靶点。未来研究可进一步探索该通路与其他情绪相关脑区（如中缝背核）的交互作用，以全面揭示抑郁的神经机制。
然而，将这一发现转化为临床应用仍面临挑战。首先需要开发能够特异性靶向人脑LHb-RMTg通路的非侵入性技术；其次，PD抑郁的临床表现具有高度异质性，需要进一步研究不同临床亚型与该通路的关系。我们期待未来能看到针对这一通路的深部脑刺激或聚焦超声等新型治疗方案的临床试验。这项研究标志着我们对PD抑郁的认识从神经递质水平提升到了神经环路水平，是向精准医疗迈出的重要一步。随着脑机接口和神经调控技术的发展，针对特定环路的干预策略有望为患者带来更个体化的治疗方案。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.nbd.2026.107293
青岛大学基础医学院、脑科学与疾病研究院、山东省神经退行性疾病协同创新中心、山东省脑疾病机制与防控重点实验室石丽敏教授，王俊教授是论文共同通讯作者。青岛大学基础医学博士后崔俊涛为论文第一作者。研究论文的共同作者还包括青岛大学脑科学与疾病研究院赵娣副教授，钱俊良讲师，青岛大学临床医学在读本科生柳俊超。论文还得到了青岛大学脑科学与疾病研究院谢俊霞教授的宝贵建议和支持。本研究得到了国家自然科学基金面上项目、山东省自然科学基金面上项目、青岛市博士后项目资助的经费支持。
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