1. FTO 在肺腺癌中低表达且与预后相关，其下调促进肿瘤恶性表型
研究团队首先通过 TCGA 数据库分析发现，肺腺癌组织中 FTO 的 mRNA 表达水平显著低于邻近正常组织，这一结果在 40 例临床配对肺腺癌样本中得到验证。同时，肺腺癌组织中整体 m⁶A 水平较正常组织明显升高，提示 FTO 低表达可能通过调控 m⁶A 修饰参与肿瘤进展。功能实验表明，在 H322 和 H358 肺腺癌细胞中敲低 FTO，可显著增强肿瘤细胞的克隆形成能力、迁移和侵袭能力；裸鼠皮下移植瘤及尾静脉转移模型进一步证实，FTO 下调能显著促进肿瘤生长和肺部转移，且 FTO 表达水平与肺腺癌患者预后呈负相关。
2. Wnt/β-catenin 通过 EZH2 介导的组蛋白修饰抑制 FTO 转录
为探究 FTO 下调的分子机制，研究通过 PROMO 软件分析发现 FTO 启动子区域存在 3 个 LEF/TCF 结合元件（TBE），而 LEF/TCF 是 Wnt/β-catenin 信号通路的核心下游转录因子。染色质免疫共沉淀（ChIP）实验证实，Wnt 信号激活后，β-catenin/LEF/TCF 复合物可特异性结合 FTO 启动子的 TBE 区域。进一步研究发现，Wnt 信号可诱导组蛋白甲基转移酶 EZH2 与 β-catenin 形成复合物，该复合物招募至 FTO 启动子区域后，通过增强 H3K27me3 修饰（一种抑制性组蛋白修饰），显著抑制 FTO 基因转录。敲低 β-catenin 或 EZH2 均可逆转 Wnt 信号对 FTO 的下调作用，明确了 Wnt/β-catenin-EZH2-H3K27me3 通路在 FTO 表达调控中的关键作用。
3. FTO 通过调控 MYC mRNA 的 m⁶A 修饰影响肿瘤代谢重编程
m⁶A-seq 结果显示，FTO 敲低后肺腺癌细胞中编码序列（CDS）区域的 m⁶A 修饰显著富集，且差异修饰基因主要集中在代谢通路。其中，肿瘤代谢关键转录因子 MYC 的 mRNA m⁶A 水平在 FTO 敲低后显著升高。RNA 结合蛋白免疫沉淀（RIP）实验证实，FTO 可直接结合 MYC mRNA 并降低其 m⁶A 修饰水平。进一步研究发现，m⁶A 识别蛋白 YTHDF1 可特异性结合 m⁶A 修饰后的 MYC mRNA，促进其翻译效率，进而上调糖酵解关键基因（GLUT1、HK2、LDHA）的表达，增强肿瘤细胞的葡萄糖摄取和乳酸产生能力。在 FTO 低表达细胞中敲低 YTHDF1 或 MYC，可显著逆转 FTO 下调介导的肿瘤细胞增殖、糖酵解及转移能力增强，明确了 FTO-m⁶A-YTHDF1-MYC 轴在调控肿瘤代谢重编程中的核心功能。
4. 靶向 EZH2 或 Wnt/β-catenin 通路具有潜在治疗价值
为探索临床转化潜力，研究团队采用 EZH2 抑制剂（JQEZ5）和 Wnt/β-catenin 抑制剂（ICG-001）处理 FTO 低表达肺腺癌细胞。结果显示，两种抑制剂均可显著上调 FTO 表达，抑制肿瘤细胞增殖；裸鼠体内实验进一步证实，抑制剂处理可有效抑制 FTO 低表达肺腺癌的原位肿瘤生长和转移。这一结果表明，靶向 EZH2 或 Wnt/β-catenin 通路可能成为治疗 FTO 低表达肺腺癌的有效策略。
