Mol Neurobiol︱青岛市市立医院谭兰/胡浩团队基于脑脊液蛋白质组学揭示Aβ阳性老年人认知相关的关键蛋白

近日，青岛市市立医院神经内科谭兰、胡浩教授团队在Molecular Neurobiology上发表了题为“Proteins Associated with Cognition in Amyloid-beta Positive Elders Based on Cerebrospinal Fluid Proteomics”的论著文章。大连医科大学刘敏为论文第一作者，青岛市市立医院胡浩和谭兰为共同通讯作者。该研究通过对6,361种脑脊液蛋白的大规模筛选，识别出与A+人群认知功能显著相关的关键蛋白，为解析从淀粉样蛋白沉积到认知障碍转变的机制提供了新的视角。（拓展阅读：谭兰课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：JAD︱青岛市市立医院谭兰/徐伟报道“抑郁相关动态特征”预测全因痴呆和阿尔茨海默病风险：两个独立队列和纵向研究证据荟萃；Transl Psychiatry︱青岛市市立医院谭兰/徐伟团队基于外周血脂肪酸谱系构建评分预测阿尔茨海默病风险并探讨其机制；Transl Psychiatry | 青岛市市立医院王作腾/谭梦姗/谭兰/郭帆首次探究补体C1q、神经炎症和AD病理的关联；JNC｜青岛市市立医院谭兰/胡浩/谭梦姗团队利用新型影像标记物揭开脑小血管病早期病理改变；Transl Psychiatry︱青岛市市立医院王作腾/谭兰/郭海华首次探究睡眠质量、血浆神经丝轻链和认知功能的关联；JAD︱青岛市市立医院徐伟/谭兰/于海红建立首个轻度认知障碍认知损害逆转的预测模型；BMC Med︱循证医学历数男性和女性特异性痴呆风险因素；JNNP︱徐伟团队构建“主观认知减退”群体发生认知减退或痴呆的预测因素谱系）

本研究利用ADNI数据库，基线共纳入490名A+参与者（包括71名CN、289名MCI及130名AD）。研究首先对比A+痴呆组与A+非痴呆组的基线数据，通过差异分析筛选出表达失调的蛋白。在随后的纵向分析中，研究排除了基线已诊断为AD的个体，最终纳入350名具有完整随访数据的A+受试者（中位随访3.65年）。通过构建线性混合效应（LME）模型和Cox比例风险模型，系统探讨了这些失调蛋白水平与认知量表得分变化及认知诊断转化（从CN到MCI或AD，或从MCI到AD）之间的纵向关联。

通过基线差异分析，研究发现A+痴呆组与非痴呆组之间共有61种蛋白表达水平显著失调。相较于A+非痴呆组，A+痴呆组中有47种蛋白水平显著升高（如 MMP10、YWHAG、YWHAZ），14种蛋白水平显著降低（如CHST10、NPTX2、NPTXR）（图 1）。

图1.A+非痴呆组与A+ AD组之间脑脊液蛋白水平的差异

在随后的纵向研究中，发现上述失调蛋白中有44种与五项认知量表（MMSE、ADAS13、ADNI_EF、ADNI_MEM 和 ADNI_LAN）评分的变化均表现出统计学关联。在关联最显著的前10种蛋白中，有7种蛋白质在所有认知量表中均呈现出高度一致性，分别为：p-tau、t-tau、YWHAG、YWHAZ、14-3-3 protein beta/alpha (YWHAB)、14-3-3 protein epsilon (YWHAE) 以及微管相关蛋白RP/EB家族成员3 (MAPRE3)（图 2）。进一步亚组分析显示，14-3-3蛋白家族（如YWHAG、YWHAZ、YWHAB）的基线水平与认知量表评分的关联性，在A+T-阶段表现得更为显著。

图2.脑脊液失调蛋白与认知功能之间的纵向关联

利用Cox比例风险模型分析显示，在上述失调蛋白中，共有45种为认知诊断转化的风险因子，5种为保护因子。值得注意的是，NEFH（HR = 1.67）、YWHAG（HR = 1.63）和MMP10（HR = 1.60）的风险比均优于经典的t-tau 和 p-tau 标志物（图3）。综合LME与Cox比例风险模型结果，研究最终确定了39种在认知评分变化与认知诊断转化风险中均具有显著统计学意义的关键蛋白。

图3.脑脊液失调蛋白与认知诊断转化风险之间的关联

此外，针对这 61种失调蛋白的GO功能富集分析显示，这些差异蛋白显著涉及认知、学习及记忆相关的生物学途径，从分子层面为揭示AD的进展机制提供了新线索（图4）。

图4.差异表达蛋白的GO功能与KEGG通路富集分析

原文链接：https://doi.org/10.1007/s12035-025-05442-y

本研究得到国家自然科学基金（82271475，82201587）以及“泰山学者”青年专项的资助。

谭兰（左），胡浩（右）

通讯作者简介：谭兰，青岛市市立医院神经内二科主任，教授，博士生导师，泰山学者特聘专家。山东省医学会神经病学分会主任委员，中国医师奖获得者，卫生部突出贡献中青年专家，山东省医学领军人才，山东省杰出医师。先后主持国家自然科学基金面上项目8项.主要研究领域为阿尔茨海默病，于《Nature Human Behaviour》、《Alzheimers & Dementia》等该领域高水平期刊发表论文100余篇，曾获中华医学科技奖三等奖、山东省科技进步二等奖，青岛市自然科学一等奖等。

通讯作者简介：胡浩，青岛市市立医院神经内二科科研副主任，主治医师，医学博士，泰山学者青年专家。专业擅长阿尔茨海默病、脑血管疾病的诊治。主要研究方向为阿尔茨海默病及血管性痴呆的致病机制研究。在该领域Alzheimers & Dement、ANNALS of Neurology等期刊发表研究论文30余篇。主持国家自然科学基金项目，曾获得山东省医学科技奖、青岛市科技进步奖等。

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编辑︱王思珍

本文完