为深入贯彻落实山东省关于推动知识产权转化运用的决策部署，积极响应“山东省知识产权市场化机构服务专利产业化项目”号召，有效盘活科研院所存量专利、加速科技成果向现实生产力转化，我们聚焦省内顶尖创新力量，深度挖掘并系统梳理了一批来自烟台药物研究所，具备明确产业化路径与广阔市场前景的专利成果。
烟台药物研究所，作为由烟台市人民政府、中国科学院上海药物研究所等四方共建的高水平研发机构，汇聚了国家级领军人才、杰青、优青等顶尖科研力量，拥有从高端制剂、药物合成到药效评价、分析检测的完整研发链条，是山东省乃至全国生物医药领域的重要创新策源地。
本期，我们精选该所首批三个具有代表性的优质转化项目进行推介，涵盖抗肿瘤、降血脂、神经系统疾病等重大治疗领域，期待与产业界、投资界携手，共同推动这些创新成果落地生根、开花结果。
项目一 靶向HDAC抗肿瘤候选新药GCJ490-A
【新药类别】化药1类
【适应症】复发/难治性非霍奇金淋巴瘤或晚期实体瘤
【项目简介】
组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的功能紊乱可导致组蛋白乙酰化的不平衡，使染色质结构发生改变，并使细胞生长、分化、凋亡相关基因表达受抑，进而导致肿瘤的形成。而HDAC抑制剂可通过对基因表观遗传功能的重塑，实现对肿瘤的干预和治疗。目前成功上市的几种HDAC抑制剂，基本上都是作为孤儿药用于T细胞淋巴瘤或多发性骨髓瘤等的治疗，市场容量相对不大，而将HDAC抑制剂应用于抗实体瘤方面正在受到学术界和产业界的持续投入。
GCJ490-A是项目团队在前期所开发抗多发性骨髓瘤新药倍赛诺他（正开展临床Ib期研究）结构基础上，基于组织分布导向性策略所发展的新一代HDAC抑制剂。其主要目的是解决目前已上市HDAC抑制剂大都仅用于血液系统恶性肿瘤的治疗，临床应用规模相对不大的问题。GCJ490-A在小鼠组织分布研究中显示：结肠、小肠、肝等组织中的浓度均高出血浆中浓度5倍以上且代谢稳定。因此非常适合进一步开发成为抗肿瘤尤其抗实体瘤候选新药。
（1）GCJ490-A为保留了海洋天然HDAC抑制剂 Largazole 关键结构单元，并经组织分布导向性优化可以特异性在实体瘤组织中高分布的双噻唑类 HDAC抑制剂，化学结构新颖，已提交全球主要国家地区专利局，截止2023.3月已获得中国、美国、加拿大、日本、澳大利亚、新西兰授权（ZL201780053085.1、US10766889、CA3035436、JP6855566、AU2017319764、NZ751226）。（2）GCJ490-A 成药性质突出、口服吸收迅速、代谢稳定、治疗窗口较大且安全性良好，非常适合开发成为抗结直肠癌和/或淋巴癌的抗肿瘤新药，并有望进一步拓展到其它肿瘤。
【项目进展】
本项目目前处于系统临床前开发阶段，现已完成了合成工艺开发与优化、质量研究等药学CMC研究；制剂研究已完成制剂处方筛选及优化，并完成了注册三批样品的试制；药效学研究已完成GCJ490-A在人结直肠癌HT-29、肺癌HCC827、淋巴癌Z-138 SCID等动物模型上的治疗效果评价，与阳性药物帕比司他相比肿瘤抑制作用相当，或部分抑制效果更具优势，具有Best-In-Class潜力；在小鼠及比格犬体内毒理学研究试验已全部完成，结果显示治疗窗口较大且安全性良好；临床前药代动力学显示本品更倾向在实体组织聚集分布，在体内外皆具有良好的药代动力学特征。
【下步计划】
本项目已于2025年6月获得新药临床批件，正在筹备Ⅰ期临床。
项目二 降血脂一类新药-注射用HLR102
【新药类别】生物药1类新药（siRNA新药）
【研究阶段】临床前研究阶段
【适应症】高血脂症
【项目简介】
血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）蛋白是甘油三酯和胆固醇代谢的关键调节因子，也是心血管疾病(CVD)的重要因素。有研究表明，ANGPTL3的功能丧失突变和/或血浆ANGPLT3水平降低的人患心血管疾病的风险明显降低。譬如对超过18万具有ANGPTL3功能丧失基因变异的个体进行的基因组分析表明，在ANGPTL3功能丧失突变携带者中，冠心病风险降低了34%。作为首个靶向ANGPTL3的药物，再生元开发的依维苏单抗于2021年成功上市，充分验证了该靶点成药的可行性。但作为单抗药物，需要每月给药一次，对于高血脂这种慢性疾病的控制，患者顺应性明显不足。
siRNA药物在降低血脂领域已逐步成熟，诺华开发的Inclisiran靶向PCSK9蛋白，可以做到1年2针，超长效降血脂。但PCSK9靶点仅对降低胆固醇效果明显，对甘油三酯等其他血脂指标无明显效果，存在疗效不足的问题。
【作用机理】
ANGPTL3主要在肝脏中表达，可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）和内皮脂肪酶（EL）的酶活性，从而抑制甘油三酯（TG）的水解，致使血浆中低密度脂蛋白（LDL-C）水平升高，可引发动脉粥样硬化斑块的产生，增加心脑血管风险。HLR102通过RNAi技术靶向沉默血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）mRNA，特异性地沉默肝脏中的ANGPTL3蛋白表达，从而降低LCL-C和血液中其它脂类水平。
【竞品情况】
表1. 靶向ANGPLT3在研药物统计表
（1）HLR102靶向的ANGPTL3蛋白已有单抗药物上市，验证了靶点的安全与有效性。自主开发的siRNA药物预期给药周期达3-6个月，市场优势显著；
（2）不同于PCSK9靶点仅降低胆固醇，HLR102可以长效调节甘油三酯、脂蛋白和总胆固醇，综合降低心血管风险；
（3）应用具有自主知识产权的新型GalNAc，有效提高GalNAc与ASGPR受体亲和力，具有更好的肝靶向性和长效性；
（4）筛选得到具有自主知识产权的siRNA序列，突破siRNA化学修饰专利，形成自主修饰策略，体内外评价沉默效果显著；
（5）通过优化候选序列、化学修饰等手段，采用生物信息学分析，结合psiCHECKTM-2、RNAseq、毒性试验等技术评价脱靶效应，候选序列脱靶可能性低。
【研究进展】
HLR102能够敲低体内95%的ANGPTL3蛋白，疗效显著。现已完成候选序列筛选、化学修饰、体内药效和脱靶效应研究。该项目已申请2项专利，拥有自主知识产权（CN117466959A、CN119913145A）。
图1 各组ANGPTL3蛋白以空白组标准化后ANGPTL3蛋白含量趋势图
项目三 罗替戈汀的研究与开发
【新药类别】化药 2.1 类兼高端制剂
【适应症】适用于帕金森病症状及体征的治疗
【项目简介】
罗替戈汀（Rotigotine）是一种新型的非麦角类选择性多巴胺受体激动剂，通过激动D3 /D2 /D1 而产生抗帕金森作用。罗替戈汀透皮贴剂， 商品名为 Neupro（优普洛），由德国 Schwarz 公司研制，用于早期原发性帕金森病（PD）的治疗，采用硅酮作为基质，可在 24 h 内保持药物持续、稳定的递送，1～2d 后达稳态浓度，对帕金森病的治疗具有重要意义，并显示出良好疗效。在 2006 年获得欧洲 EMEA 批准单用于早期原发性帕金森病，或当多巴胺已无效以及治疗作用发生波动时与左旋多巴联用治疗各阶段帕金森病；2007 年获得美国 FDA 批准用于早期原发性帕金森病患者，改善患者的症状和体征。
2018 年获准在中国上市，用于治疗帕金森病。罗替戈汀首过效应非常强，口服生物利用度极低(＜1%)；故德国 Schwarz 公司将其开发成透皮贴剂。但长期使用，频繁给药，易带来皮肤问题，患者顺应性差。
我们采用前药技术，将罗替戈汀制备成低溶解性前药，再利用纳米晶技术将罗替戈汀前药制备成长效混悬注射剂，可以使药物在人体内长期保持平稳的血药浓度，不需要频繁给药。
【项目特色】
（1）减少给药次数，提高依从性，预计 1-3 月注射给药一次；
（2）产品从前药化合物、制剂工艺、微米晶产品无菌生产线等方面均具有较高的技术壁垒，可以保持良好的竞争优势；
（3）装载于预充式注射器中，使药液重新混悬均匀，方便临床给药。
【市场情况】
全球有大约 450 万帕金森病患者，近一半在中国。世界卫生组织预测，中国 2030 年的帕金森病患者将达到 500 万。目前，帕金森患者正趋于年轻化，“青少年型帕金森病” 患者占总人数的 10%，从而构成了一个有巨大需求的市场空间。罗替戈汀贴剂 2019 年、 2020 年销售均超过 33 亿元人民币，罗替戈汀贴片国内中标价 8mg/24h 规格产品一月用量价格为 1040 元。
【国内注册情况】
目前尚无罗替戈汀长效注射剂上市。绿叶制药有限公司的注射用罗替戈汀缓释制剂 1 周 1 次。
【研究进展】
目前已完成近两百个前药化合物的合成与体内药动学筛选工作，已获得体内长效的候选药物YTL-118，已获国内专利授权，授权号：ZL 202311369426.X，并申请PCT专利，专利号：PCT/CN2024/090898，目前正在开展系统的临床前研究。
————————————————————
让创新的智慧，转化为健康的福祉。
以上项目仅是烟台药物研究所丰厚创新储备的冰山一角。我们期待与有志于医药健康产业发展的各方伙伴携手，通过技术转让、许可、合作开发、作价入股等多种灵活方式，共同加速这些优质项目的产业化进程，为山东生物医药产业高质量发展注入新动能，欢迎垂询了解。
联系人：朱老师13792587255
